抗肿瘤药物是当前全球新药研发的热点，随着新药研发的进展，肿瘤治疗手段不断增多、总体疗效逐渐提高。在抗肿瘤药物的临床研发过程中，申请人在进行获益风险的考量时往往更关注药物的有效性，而对于风险的接受度更高。但是，试验药物的安全性也是药物研发决策中的重要考量点，更是影响肿瘤患者最终生存获益的重要因素。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）、人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。

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研究者手册（Investigator’ s Brochure，IB）是由申请人所撰写的，其中安全性参考信息（Reference Safety Information，RSI）是用于判断严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）的预期性，从而进一步判断是否为SUSAR的重要参考资料。

申请人应基于当前对药物的认识、同类药物安全性信息、临床试验中合并用药情况、疾病、并发症等信息全面地、科学地、合理地制定药物的RSI，并随着获知药物安全性特征信息的增多、认识的深入，及时、科学合理地完善研究者手册中RSI内容。随着对RSI的补充完善，一些“非预期”的严重不良反应（Serious Adverse Drug Reaction，SADR）可能变为“预期”，从而当再发生该类可疑严重不良反应时，不会再将“预期”的SADR按照SUSAR上报，从而使临床研发中对于安全性的关注点更为聚焦。需注意的是，一般情况下，申请人不应预期试验药物会出现致死和/或危及生命的严重不良反应。因此，即使之前临床试验中发生过致死和/或危及生命的SADR，这些SADR通常仍被认为是“非预期”的，而需要作为SUSAR上报。对于尚未上市的试验药物，RSI中不应包含致死的严重不良反应。对于已上市药物，如其说明书中载明致死的SADR，则该SADR可作为预期严重不良反应；如果RSI中包含致死和/或危及生命的预期严重不良反应，应在列表中单独列出此类严重不良反应的数量和发生频率。

在抗肿瘤药物领域的试验药物具有创新性较高的特点，一些创新性高的品种，如全球首创（First in class）类药物，试验药物在首次进行人体试验时，在缺乏人体临床试验的安全性数据的同时，也往往缺少可参考的同靶点/同机制产品的安全性信息，因此更需要申请人开展充分的非临床研究；在临床研发的过程中，当发现安全性信号时，需要进一步评估和明确与药物的相关性，必要时可考虑开展有针对性的安全性机制研究，并将这些信息及时地补充进入IB，增加药物研发相关人员对试验药物的安全性特征的了解，最大程度的确保受试者的安全。

申请人应参考《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》及时对研究者手册进行审查和修订。

申请人同时可参考《新药临床安全性评价技术指导原则》和《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则（试行）》，对SUSAR进行分析评估。

个例SUSAR的发生有其偶然性，因此单个SUSAR往往很难单独形成安全性信号。因此，某个单一类别或某个单一特定医学定义的SUSAR报告累积发生情况（累积数量/发生率）是用于评价其是否为安全性信号的重要依据之一。

如果某个SUSAR所涉及的不良事件是特别需要注意的ADR（例如符合特定医学事件定义）或者基于药物的作用机制和/或前期研究数据（例如非临床研究）考虑和药物的使用存在比较强的相关性，即便只有1例，也应予以高度关注。

不良事件的严重性分为6类：导致死亡、危及生命、导致住院或现有住院时间延长、导致永久或显著的残疾/功能丧失，或是先天性异常或出生缺陷以及其他重要医学事件。重要医学事件可能不会立即危及生命、导致死亡或住院，但可能危及患者或需要采取医疗措施来预防上述任一情况的发生，也通常被视为是严重的。不良事件的转归包括痊愈、好转、未好转、痊愈伴有后遗症、致死和未知。

此外还需关注导致停药的SUSAR报告，因为这些SUSAR可能影响药物的有效性。

抗肿瘤药物普遍存在不良反应，其中一些在抗肿瘤药物中较为常见，例如恶心、呕吐、腹泻、呼吸道感染等，通常而言，这类不良反应在抗肿瘤药物中较为常见，临床实践中有较为成熟的治疗、处理措施，且这类不良反应通常不影响抗肿瘤药物的获益风险评价。这些不良反应可能在临床研发初期因暴露量较少、或对药物安全性特征认知不足，未被视为预期的严重不良反应，而导致在临床试验期间作为SUSAR上报。在经申办者充分和全面评估，有合理证据证实其与试验药物存在因果关系后，可考虑适时将这类严重不良反应列入RSI。需注意的是，如此类不良反应达到危及生命及导致死亡时，或导致严重后果（例如导致残疾），或者可能影响药物的获益风险评价时则需予以特别关注，及时进行分析，如确认为安全性信号，应开展试验药物的风险评估，根据分析结果以进一步指导药物研发决策和/或风险控制措施的制定。

还有一部分不良反应/不良事件，在抗肿瘤药物中相对少见（不良反应/不良事件本身少见，或在特定肿瘤治疗领域少见，或在特定靶点/机制的产品中少见）。因这一类不良反应/不良事件相对少见，临床中的处理经验可能有限，临床试验中对其有针对性的风险控制措施也可能有限，同时对其发生机制的研究可能相对不足，导致不良事件归因更有难度或归因不准确。

SUSAR是非预期的、严重的不良反应，将某个非预期的严重不良事件判定为SUSAR的前提是判断与药物相关性。根据ICH E2A的要求，临床研究中发生的致死或危及生命的非预期严重不良反应，申请人在首次获知后不能晚于7天报告药品监管机构；死亡和危及生命之外的其他的、非预期严重不良反应应在首次获知后不晚于15天报告药品监管机构。

对于临床试验中不良事件的相关性分析，原则上应参考《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则》。然而在较短的上报时限要求下，可能缺乏充分的不良事件发生原因/机制分析；在首次上报时，缺乏后续随访信息，这些因素可能导致在对SUSAR个例与药物相关性进行分析时，依据相对薄弱，例如仅仅考虑到存在时间上的关联性，就判断为有关；可考虑进行相似性事件分析（Analysis Of Similar Events，AOSE），以协助对不良事件的归因，并及时跟踪SUSAR转归随访情况、必要时开展机制分析研究，还可以综合考虑药物机制（包括同类产品的安全性特征）、靶点、肿瘤本身疾病特征、非临床安全性数据等方面综合分析判断与药物的相关性，必要时对相关性进行修正。

经评估，当安全性信号确认为产品风险后，应及时考虑补充或调整风险控制措施；基于发生时间规律，增加访视或相关实验室检查，修订临床试验方案、知情同意书、研究者手册等文件，对相关风险予以提示告知等。修改临床试验期间风险控制计划，也是为未来上市后临床风险管理计划打下基础，二者的延续是实现药物全生命周期管理的保障。

进行获益风险评价时，同时需与同类药物、或与现有治疗手段相比，结合适应症治疗背景等信息综合考虑，可参考《新药获益-风险评估技术指导原则》。当风险可能高于试验药物的潜在获益，或者当前风险控制措施的运行未能有效地控制风险，必要时可能需要调整研发策略（例如暂停临床研发，先完善安全风险的原因分析与控制措施）或进行研发决策调整（如终止临床研发）。

在抗肿瘤药物的临床研发过程中，申请人往往更关注有效性，特别是在早期有效性替代终点显示试验药物有效性突出的情况下，临床研发进程往往推进更快，以期更有效的药物及早上市满足患者需求。总体生存期（overall survival，OS）是评价抗肿瘤药物临床获益的金标准，而OS的本质是反映有效性与安全性的综合性终点，因此在临床研发快速推进的同时，更有必要对SUSAR及其形成的安全性信号进行及时而充分的分析评估，特别是创新性高的产品，安全风险的未知性相对更高，及早地明确产品风险，从而及时地通过风险控制措施减少不良反应对OS的潜在影响，有助于实现药物的临床获益最大化。

由于肿瘤的复杂性，不同机制、不同靶点的药物联合治疗是提高疗效和克服耐药的重要手段。在联合用药的临床试验中发生SAE时，往往是基于该SAE是否为各单药预期的SADR来判定是否为SUSAR。

在联合治疗中，单药的不良反应可能叠加，也可能因为不同机制药物间的相互影响，而产生新的不良反应。因此联合用药中可能产生在单药中非预期的不良反应。联合用药在不良事件的归因分析时，较单药也更为复杂，干扰因素更多。例如，在多次接受联合用药（以A药联合B药为例）后发生SUSAR时，可能根据时间相关性，将不良事件判定与A药有关，而与B药无关，但存在因受试者前期暴露B药的累积效果，而导致在接受A治疗时发生SUSAR，此时SUSAR可能并不与其中某个单药相关，而是与A药联合B药的整体治疗方案相关。

在联合用药中发生SUSAR时，一方面需要加强机制研究分析，尽可能深究与药物/联合治疗方案的相关性，此外更需关注的是采取有效的安全风险控制措施。联合用药的安全性特征可能与单药的安全性特征不完全相同，已有的针对单药的风险控制措施可能不足以应对联合用药过程中的安全风险。SUSAR是发现联合用药所特有的安全特征重要途径之一，加强对SUSAR及相关事件的积累分析，将有利于加强抗肿瘤药物联合用药的风险评估和控制，和动态获益风险评价。

临床试验中的SUSAR是发现一些较严重的安全性信号来源之一，但在药物研发的过程中，常常受到以下情况的影响，使得其对药物临床开发过程中安全性信号检测和风险评估存在不足，原因包括但不限于：①临床试验期间SUSAR的判断是一个动态的过程，随着数据的积累和对事件与药物相关性理解的逐步加深，非预期SADR可能变为预期的SADR，因此仅以SUSAR来进行分析可能不利于针对某一类事件的持续跟踪分析。SUSAR 被视为安全性报告中的一部分, 应基于更全面的安全性数据对于某一类事件进行分析评估。②对于进行中的双盲试验，安全分析团队（如企业的药物警戒部门）可能处于盲态，无法及时获知不良事件是否发生在试验药物组。③通常仅依赖1-2例的个例SUSAR很难判断是否可能为安全性信号。

药审中心在对SUSAR及其所形成的安全性信号进行分析后，如确认存在安全风险，将依据《药品审评中心药物临床试验期间安全信息评估与风险管理工作程序（试行）》，与申请人召开沟通交流会，或根据风险程度，发送风险管理告知书、一般风险管理通知书、暂停临床试验通知书、或终止临床试验通知书。

1. ICH E2A: Clinical safety data management: Definitions and standards for expedited reporting

5. 《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则（试行）》

8. 《药品审评中心药物临床试验期间安全信息评估与风险管理工作程序（试行）》

10月15号周二早9:00-11:00，凡默谷将邀请美国Simulations Plus公司PBPK部副总裁Grace分享《如何使用PBPK模型预测首次人体给药剂量》。

届时课程将采用英文讲解中英文字幕的方式直播，周海英博士也将参与问答互动环节。

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